Hardcore módban a fontosabb különbségek:

- Minden elfogyasztható dolog (ételek, italok, Rad-Away, Stimpak, stb.) nem azonnal, hanem az idő múlásával fejti ki a hatását.

- Bejön az alvás/evés/ivás hármas, amire figyelni kell. Ezek az értékek az idő haladtával nőnek, ezért folyamatosan figyelni kell rájuk és enni, inni, aludni kell. Mint a sugárszennyezettségnek, ezeknek is vannak szintjei, a magasabb szintek egyre rosszabb módosítókat adnak. Ez fontossá teszi az utazások megtervezését is, mert a gyors utazás közben eltelt időt is nézi a játék.

- A sérült végtagokat nem gyógyítja az alvás vagy a stimpak, csak orvossal vagy Doctor's Bag-gel (ill. Hydra-val) lehet őket meggyógyítani.

- Az alvás nem gyógyít.

- A muníciónak is van súlya.

- A társak meghalhatnak, nem csupán eszméletlenek lesznek.

- Alváshiány hatása:

0-199: nincs hatás
200-399: -1 agility
400-599: -2 agility, - 1 intelligence
600-799: -3 agility, - 2 intelligence., -1 endurance    Piros Hud kijelző
800-999: -3 agility, -2 intelligence, -2 endurance     Villogó Piros Hud kijelző
1000-: halál

- Ételhiány hatása:

0-199: nincs hatás
200-399: -1 strength
400-599: -2 strength, - 1 charisma
600-799: -3 strength, - 2 charisma, -1 perception      Piros Hud kijelző
800-999: -3 strength, -3 charisma, -2 perception       Villogó Piros Hud kijelző
1000-: halál

- Vizhiány hatása:

0-199: nincs hatás
200-399: -1 endurance
400-599: -1 perception, -2 endurance
600-799: -1 perception, -3 endurance, -1 intelligence      Piros Hud kijelző
800-999: -2 perception, -3 endurance, -1 agility, -1 intelligence    Villogó Piros Hud kijelző
1000-: halál